Ang outpost laban sa kanser: mga pananda lamang ng unibersal na kanser

MINI REVIEW

Ang outpost laban sa kanser: mga pananda lamang ng unibersal na kanser

Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Shanghai 200233, China;2 Department of General Surgery, ang First Affiliated Hospital ng Harbin Medical University, Harbin 150001, China;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, China;4 People's Hospital ng Ningxia Hui Autonomous Region, Ningxia Medical University, Yinchuan 750002, China;5Shanghai Public Health Clinical Center at Department of General Surgery, Huashan Hospital at Cancer Metastasis Institute at Laboratory of RNA Epigenetics, Institutes of Biomedical Sciences, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China

ABSTRAK

Ang cancer ang nangungunang sanhi ng kamatayan sa buong mundo.Ang maagang pagtuklas ng kanser ay maaaring magpababa ng dami ng namamatay sa lahat ng uri ng kanser;gayunpaman, ang mga epektibong biomarker sa maagang pagtuklas ay kulang para sa karamihan ng mga uri ng kanser.Ang DNA methylation ay palaging isang pangunahing target ng interes dahil ang DNA methylation ay karaniwang nangyayari bago ang iba pang nakikitang genetic na pagbabago.Habang sinisiyasat ang mga karaniwang tampok ng cancer gamit ang isang novel guide positioning sequencing para sa DNA methylation, isang serye ng mga universal cancer only marker (UCOMs) ang lumitaw bilang malakas na kandidato para sa epektibo at tumpak na maagang pagtuklas ng cancer.Habang ang klinikal na halaga ng kasalukuyang mga biomarker ng kanser ay nababawasan ng mababang sensitivity at/o mababang specificity, ang mga natatanging katangian ng mga UCOM ay nagsisiguro ng mga klinikal na makabuluhang resulta.Ang pagpapatunay ng klinikal na potensyal ng mga UCOM sa mga kanser sa baga, servikal, endometrial, at urothelial ay higit pang sumusuporta sa aplikasyon ng mga UCOM sa maraming uri ng kanser at iba't ibang mga klinikal na senaryo.Sa katunayan, ang mga aplikasyon ng UCOM ay kasalukuyang nasa ilalim ng aktibong pagsisiyasat na may karagdagang pagsusuri sa maagang pagtuklas ng kanser, pantulong na pagsusuri, pagiging epektibo ng paggamot, at pagsubaybay sa pag-ulit.Ang mga mekanismo ng molekular kung saan natutukoy ng mga UCOM ang mga kanser ay ang susunod na mahahalagang paksang iimbestigahan.Ang aplikasyon ng mga UCOM sa mga totoong sitwasyon sa mundo ay nangangailangan din ng pagpapatupad at pagpipino.

MGA KEYWORDS

Pagtuklas ng kanser;pagsusuri ng kanser;DNA methylation;epigenetics ng kanser;mga biomarker ng kanser

Bakit kailangan natin ng bago mga biomarker?

Matapos labanan ang kanser sa loob ng mahigit isang siglo, ang kanser pa rin ang pinakanakamamatay na biyolohikal na banta sa sangkatauhan.Ang cancer ay nananatiling isang pandaigdigang alalahanin sa kalusugan na may 19.3 milyong bagong kaso at halos 10 milyong pagkamatay na tinatayang noong 20201. Noong 2020 tinatayang 4.6 milyong bagong kaso ng kanser ang na-diagnose sa China, na nagkakahalaga ng 23.7% ng mga bagong kaso ng kanser sa buong mundo ayon sa GLOBOCAN1.Higit pa rito, humigit-kumulang 3 milyong pagkamatay ang naiugnay sa cancer sa China noong 2020, na kung saan ay 30% ng pandaigdigang pagkamatay na nauugnay sa cancer1.Ang mga istatistikang ito ay nagpahiwatig na ang China ay nangunguna sa ranggo sa saklaw at dami ng namamatay ng kanser.Dagdag pa rito, ang 5-taong cancer survival rate ay 40.5%, na 1.5 beses na mas mababa kaysa sa 5-year survival rate sa United States2,3.Ang medyo mababang kaligtasan ng buhay at mas mataas na mortality rate sa China kaysa sa mga bansang may mas mataas na human development index ay nagmumungkahi na ang isang mahusay at cost-effective na sistema ng pag-iwas at pagsubaybay sa kanser ay agarang kailangan.Ang maagang pagtuklas ng kanser ay isa sa mga pinakamahalagang elemento sa isang sistema ng pangangalagang pangkalusugan.Ang maagang pagtuklas ng kanser ay maaaring mapabuti ang pagbabala at kaligtasan sa isang maagang yugto sa halos lahat ng uri ng kanser4.Ang matagumpay na mga diskarte sa screening ay humantong sa isang makabuluhang pagbaba sa saklaw at dami ng namamatay ng cervical, breast, colorectal, at prostate cancers.

Upang makamit ang maagang pagtuklas ng kanser, gayunpaman, ay hindi isang madaling gawain.Ang pagsisiyasat sa biology at prognosis ng maagang cancer, pagtukoy at pagpapatunay ng maaasahang mga biomarker ng maagang pagtuklas, at pagbuo ng naa-access at tumpak na mga teknolohiya sa maagang pagtuklas ay palaging ang pinakamalaking hadlang sa proseso4.Ang tumpak na pagtuklas ng kanser ay maaaring makilala ang benign mula sa malignant na mga sugat, na nakakatulong na maiwasan ang mga hindi kinakailangang pamamaraan at nagpapadali sa karagdagang pamamahala ng sakit.Kasama sa mga kasalukuyang diskarte sa maagang pagtuklas ang mga biopsy na nakabatay sa endoscope, medical imaging, cytology, immunoassays, at biomarker tests5-7.Ang pagiging mapanghimasok at magastos, ang mga biopsy na nakabatay sa endoscope ay nagdadala ng isang likas na mabigat na pasanin bilang isang pangunahing pamamaraang medikal na umaasa sa mga propesyonal na tauhan.Tulad ng cytology, ang parehong paraan ng screening ay nakadepende sa mga medikal na propesyonal at nakabatay sa personal na paghuhusga na may performance na malayo sa ideal8.Sa kabaligtaran, ang mga immunoassay ay lubos na hindi tumpak, dahil sa mataas na mga rate ng false-positive.Ang medikal na imaging, bilang isang taktika sa pagsusuri, ay nangangailangan ng mamahaling kagamitan at mga dalubhasang technician.Samakatuwid, ang medikal na imaging ay lubhang limitado dahil sa mababang accessibility.Para sa lahat ng mga kadahilanang ito, ang mga biomarker ay lumilitaw na mas mahusay na opsyon para sa maagang pagtuklas ng kanser.

Korespondensiya kay: Yinshan Li at Wenqiang Yu

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ORCID ID: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 at

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

Natanggap noong Agosto 22, 2023;tinanggap noong Oktubre 12, 2023;

na-publish online noong Nobyembre 28, 2023.

Makukuha sa www.cancerbiomed.org

©2023 Cancer Biology at Medicine.Creative Commons

Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Ang mga biomarker ay kasalukuyang nakategorya bilang mga protina, DNA mutation marker, epigenetic marker, chromosomal abnormalities, RNA marker na direktang nagmula sa mga tumor, o mga fragment ng tumor na nakuha nang hindi direkta mula sa mga likido sa katawan.Ang mga marker ng protina ay ang pinaka malawak na inilapat na biomarker sa screening at diagnosis ng cancer.Ang mga biomarker ng protina, bilang mga screening biomarker, ay nililimitahan ng pagkahilig na maapektuhan ng mga benign lesyon, na humahantong sa overdiagnosis at overtreatment, tulad ng naiulat para sa α-fetoprotein at prostate-specific antigen (PSA)9,10.Kasama sa mga RNA marker ang mga genetic expression pattern at iba pang non-coding RNA marker. Ang kumbinasyon ng genetic expression RNA marker ay maaaring matukoy gamit ang mga sample ng ihi, ang pagiging sensitibo nito ay malayo sa kasiya-siya (60%) para sa mga pangunahing tumor, at ang pagtuklas nito ay maaaring maaapektuhan ng madaling pagkasira ng RNA sa normal na kapaligiran11.Ang mga genetic at epigenetic marker ay parehong nahaharap sa problema ng paglaganap sa mga tumor at limitasyon sa mga uri ng kanser.

Ang DNA methylation ay naging isang malakas na kandidato bilang isang maagang pagtuklas ng biomarker mula noong unang na-link sa cancer ni Feinberg noong 198312. Ang mga aberasyon ng DNA methylation ay sinusunod sa lahat ng yugto ng kanser, kasing aga ng precancerous stage.Ang aberrant DNA hypermethylation ay karaniwang nagaganap sa mga isla ng CpG sa mga tagataguyod ng gene upang makontra ang mga suppressor ng tumor13,14.Iminungkahi din ng mga pag-aaral na ang abnormal na hypermethylation ng DNA ay nakikibahagi sa upregulation ng development regulators15.Ang DNA methylation valley, na karaniwang nauugnay sa developmental regulators at hypermethylated cancers, ay maaaring ilipat ang gene expression mode sa isang mas matatag na DNA methylation-dependent mode at bawasan ang koneksyon sa methylated histone H3K27me3 at nauugnay na polycomb proteins16,17.

Kabilang sa malaking bilang ng mga nai-publish na DNA methylation marker, ilan ang matagumpay na nag-debut sa merkado;gayunpaman, ang kasalukuyang komersyalisadong DNA methylation marker at diagnostic panel ay hindi pa ganap na nagbubukas ng potensyal ng maagang pagtuklas ng kanser sa maraming dahilan18.Bagama't karamihan ay nagpapakita ng katanggap-tanggap na pagganap gamit ang impormasyon ng database, ang mga biomarker na ito ay karaniwang gumaganap nang hindi gaanong perpekto sa totoong mundo dahil sa katotohanan na ang mga real-world na sample ay kadalasang mas kumplikado at hindi bilang kinatawan ng mga napili sa mga database.Ang susunod na henerasyon-sequencing-based na multi-cancer methylation early detection ay ipinakita na mayroon lamang 16.8% at 40.4% sensitivity sa stage I at II cancers, ayon sa pagkakabanggit19.Ang mga pagsusuri sa maagang pagtuklas ay nangangailangan ng higit na katatagan at mas tumpak na mga biomarker.

Universal cancer only marker (UCOM) discovery gamit ang guide positioning sequencing (GPS)

Sa kabila ng mga dekada ng pananaliksik sa kanser, ang kasiya-siyang pag-iwas at paggamot ay hindi naisakatuparan.Ang mga bagong pamamaraan ay kailangan upang bigyang-daan ang mga mananaliksik na lubusang suriin ang kanser.Sa nakalipas na 23 taon, 6 na mga palatandaan ng kanser, tulad ng pag-iwas sa apoptosis, pagsalakay sa tissue at metastasis, atbp., ay pinalawak sa 14 sa pamamagitan ng pagsasama ng mga tampok tulad ng nonmutational epigenetic reprogramming at polymorphic microbiomes20,21.Habang inilalahad ang higit pang mga detalye na may kinalaman sa kanser, mas maraming pananaw ang ipinakilala sa pananaliksik sa kanser.Ang pananaliksik sa kanser ay unti-unting dumating sa isang bagong panahon sa dalawang direksyon (pagkakatulad at pagiging indibidwal).Sa pagbuo ng precision oncology sa mga nagdaang taon, ang pokus ng pananaliksik sa kanser ay nakahilig sa indibidwal na naka-target na therapy at ang heterogeneity ng cancer22.Kaya, ang kamakailang natukoy na mga biomarker ng kanser ay pangunahing nakatuon sa mga tiyak na uri ng kanser, tulad ng PAX6 na puwersang cancer23 at BMP3 para sa colorectal cancer24.Ang pagganap ng mga biomarker na ito na partikular sa mga uri ng kanser ay nag-iiba, ngunit hindi pa rin posible para sa mga madaling kapitan na indibidwal na sumailalim sa screening para sa lahat ng mga kanser nang sabay-sabay dahil sa limitasyon ng biological sample acquisition at ang mataas na gastos.Mainam kung matukoy natin ang isang solong, matatag na biomarker na epektibo para sa lahat ng uri ng kanser sa maagang yugto.

Upang makamit ang gayong perpektong layunin, dapat pumili ng isang mas mahusay na kandidato ng biomarker mula sa listahan ng mga potensyal na uri ng biomarker.Ang mga aberration ng DNA methylation, sa lahat ng genetic at epigenetic na profile, ay kilala na nauugnay sa cancer at ilan sa mga pinakaunang, kung hindi man una, ang mga abnormalidad na nauugnay sa cancer na nangyayari ayon sa pagkakasunod-sunod.Ang pagsisiyasat ng DNA methylation ay nagsimula nang maaga, ngunit nahadlangan ng kakulangan ng mga pamamaraan ng pananaliksik.Kabilang sa 28 milyong potensyal na methylated CpG na mga site sa genome, ang isang mapapamahalaang numero ay dapat makita at ihanay sa genome upang mas maunawaan ang tumorigenesis.Ang buong genome bisulfite sequencing (WGBS), na itinuturing na gold standard ng DNA methylation sequencing, ay maaari lamang sumaklaw sa 50% ng Cs sa mga cancer cells dahil sa likas na katangian ng bisulfite treatment na sumisira sa mga fragment ng DNA at nagpapababa sa pagiging kumplikado ng genome sa panahon ng ang pagbabago ng Cs-to-Ts25.Ang iba pang mga pamamaraan, tulad ng 450k chips, ay sumasaklaw lamang sa 1.6% ng genome methylation.Batay sa 450k data, may 35.4% sensitivity ang isang DNA methylation detection panel para sa 6 na uri ng stage I na cancer26.Ang mga limitasyon ng mga uri ng cancer, mahinang pagganap, at ingay na nabuo ng mga pamamaraan ng pagtuklas sa proseso ng pagsusuri ay naging pinakamalaking hadlang para sa mga pan-cancer detection panel.

Upang mas mahusay na maimbestigahan ang mga epigenetic pattern ng mga cell sa panahon ng tumorigenesis at metastasis, bumuo kami ng isang natatanging GPS para sa genome-wide DNA methylation detection, na sumasaklaw sa hanggang 96% ng mga site ng CpG sa 0.4 bilyong reads25.Ang GPS ay isang bilateral na paraan ng pagkakasunud-sunod gamit ang 3′ end ng DNA fragment ng non-convertible methyl-cytosines pagkatapos ng bisulfite treatment na gumagabay sa pag-align ng DNA methylation na pagkalkula ng 5′ end sa pamamagitan ng pair-end sequencing (Larawan 1)25.Ang methyl-cytosine guiding strand, na kumikilos bilang template strand, ay tumutulong sa high-GC region alignment na nagre-recover sa pinaka-inabandunang sequencing data sa tradisyonal na WGBS.Ang tampok na mataas na saklaw ng GPS ay nagbibigay ng napakalaking dami ng impormasyon ng DNA methylation, na nagpapahintulot sa amin na suriin ang mga profile ng methylation ng cancer na may mas mataas na resolusyon sa mga dating hindi pa sinisiyasat na mga rehiyon.

Ang GPS ay nagbibigay sa amin ng isang makapangyarihang tool upang siyasatin ang homogeneity ng cancer, na maaaring lubos na pasimplehin ang pananaliksik sa kanser at potensyal na makahanap ng isang unibersal na paliwanag para sa tumorigenesis at metastasis.Habang sinusuri ang data ng GPS ng mga linya ng selula ng kanser, isang kakaibang kababalaghan ang madalas na nakatagpo.Mayroong ilang mga rehiyon na lumilitaw na abnormal na hypermethylated sa maraming uri ng mga sample ng kanser.Ang hindi inaasahang paghahanap na ito ay kasunod na napatunayan upang magsilbing mga UCOM.Higit sa 7,000 sample mula sa 17 uri ng cancer sa The Cancer Genome Atlas (TCGA) database ang nasuri, kung saan natukoy namin ang unang UCOM, HIST1H4F, isang gene na nauugnay sa histone na hypermethylated sa lahat ng uri ng cancer27.Ang isang serye ng mga UCOM ay natagpuan at napatunayan sa database ng TCGA, ang database ng Gene Expression Omnibus (GEO), at mga klinikal na sample sa totoong mundo.Sa ngayon, ang HIST1H4F, PCDHGB7, at SIX6 ay natagpuan at napatunayan bilang mga UCOM.Ang hindi inaasahang pagtuklas ng mga UCOM ay nag-aalok ng isang makapangyarihang sagot sa pangangailangan para sa maagang pagtuklas ng kanser.Ang mga UCOM ay nagbibigay ng solusyon para sa solong marker na pagtuklas ng maraming kanser.

Mga katangian ng UCOM

Sa pagpapatunay, ang mga UCOM ay ipinakita na nagpapakita ng apat na pangunahing katangian na nagbibigay-daan sa mga UCOM na malampasan ang bisa ng kasalukuyang mga biomarker (Larawan 2).

Natatangi sa malignancy

Ang mga UCOM ay natatangi sa mga cancerous o pre-cancerous na lesyon at hindi apektado ng mga normal na pagbabago sa physiologic.Ang ilan sa mga kasalukuyang marker na nauugnay sa kanser na malawakang inilapat sa maagang pagtuklas at/o screening ay humantong sa overdiagnosis.Ang mga nakataas na antas ng PSA, isang tool sa pag-screen na kinikilala sa klinika, ay nakikita rin sa mga benign na kondisyon, tulad ng prostate hyperplasia at prostatitis10.Ang overdiagnosis at nagresultang labis na paggamot ay humahantong sa pagbaba ng kalidad ng buhay dahil sa bituka, pag-ihi, at mga komplikasyon sa seks28.Ang iba pang mga biomarker na nakabatay sa protina at malawakang ginagamit na mga biomarker sa klinikal na setting, tulad ng CA-125, ay hindi nagbunga ng mga makabuluhang benepisyo habang nagkakaroon ng overdiagnosis at overtreatment29.Ang mataas na pagtitiyak ng mga UCOM para sa mga malignancies ay umiiwas sa mga pagkukulang na ito.Ang UCOM, PCDHGB7, ay mahusay na nakikilala ang mga high-grade squamous intraepithelial lesions (HSILs) at cervical cancer mula sa mga normal na sample at low-grade squamous intraepithelial lesions (LSILs), habang karamihan sa iba pang mga biomarker ay maaari lamang makilala ang cervical cancer mula sa mga normal na sample30.Bagama't ang PCDHGB7 ay hindi nakakakita ng mga makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng normal na endometrium at endometrial hyperplasia, ang mga makabuluhang pagkakaiba ay nakita sa pagitan ng normal na endometrium at atypical hyperplasia, at mas malaking pagkakaiba ang nakita sa pagitan ng normal na endometrium at endometrial cancer (EC) batay sa PCDHGB731.Ang mga UCOM ay natatangi sa mga malignant na sugat sa mga database at mga klinikal na sample.Mula sa pananaw ng isang pasyente, binabawasan ng mga natatanging UCOM ang threshold para sa pag-unawa sa mga kumplikadong indikasyon ng iba't ibang hindi mahusay na gumaganap na hindi matatag na biomarker at ang kaukulang pagkabalisa sa panahon ng proseso ng pagsusuri.Mula sa pananaw ng clinician, iniiba ng mga natatanging UCOM ang mga malignancy mula sa mga benign lesyon, na tumutulong sa pag-triage ng mga pasyente at binabawasan ang mga hindi kinakailangang medikal na pamamaraan at labis na paggamot.Samakatuwid, binabawasan ng mga natatanging UCOM ang kalabisan ng sistemang medikal, pinapawi ang pagkabalisa ng system, at ginagawang mas maraming mapagkukunang medikal ang mga nangangailangan.

Figure 1 Schematic ng GPS workflow para sa DNA methylation detection25.Gray na linya: input DNA sequence;pulang linya: Ginagamot ang DNA ng T4 DNA polymerase, pinapalitan ang cytosine ng 5′-methylcytosine sa 3′ dulo ng input;blue C with Me: methylated cytosine;asul na C: unmethylated cytosine;dilaw T: thymine25.

Lahat o wala

Ang mga UCOM ay naroroon lamang sa mga selula ng kanser at natutukoy nang matatag sa halos lahat ng mga selula ng kanser.Ang HIST1H4F ay napatunayan na hypermethylated sa halos lahat ng mga uri ng tumor ngunit hindi sa mga normal na sample27.Katulad nito, ang PCDHGB7 at SIX6 ay ipinakita din na hypermethylated sa lahat ng mga sample ng tumor ngunit hindi sa mga normal na sample30-32.Ang natatanging katangiang ito ay makabuluhang nagpapabuti sa pagganap ng mga UCOM na may paggalang sa limitasyon ng pagtuklas at pagiging sensitibo.Kaunti lang sa 2% ng mga selula ng kanser ang maaaring maiba-iba sa mga sample, na ginagawang mas sensitibong biomarker ang mga UCOM kaysa sa karamihan ng mga umiiral na biomarker30. Bilang isang biomarker na ginagamit para sa pagtuklas ng colorectal na kanser, ang mga mutasyon ng KRAS ay umiiral lamang sa humigit-kumulang 36% ng mga kaso ng colorectal na kanser, nagmumungkahi ng mahinang potensyal na diagnostic33.Ang mababang pagkalat ng mga mutasyon ng KRAS sa colorectal na cancer ay naglilimita sa KRAS kasama ng iba pang mga biomarker.Sa katunayan, ang isang kumbinasyon ng mga biomarker ay maaaring mukhang promising sa simula, ngunit hindi palaging bumubuo ng isang kasiya-siyang resulta habang nagpapakita ng mas malaking ingay sa pagsusuri ng pagtuklas at kadalasang nagsasangkot ng mas kumplikadong mga eksperimentong pamamaraan.Sa kaibahan, ang PCDHGB7 at iba pang mga UCOM ay umiiral sa lahat ng mga kanser.Nakikita ng mga UCOM ang mga bahagi ng kanser sa iba't ibang uri ng mga sample ng kanser nang may sukdulang katumpakan habang pinapawi ang mga kumplikadong proseso ng pagsusuri sa pagkansela ng ingay.Hindi mahirap tuklasin ang kanser sa isang masaganang sample, ngunit napakahirap na tuklasin ang kanser sa isang maliit na sample.Ang mga UCOM ay may kakayahang makakita ng maliit na halaga ng kanser.

Larawan 2 Mga Katangian ng mga UCOM.

Ang pagtuklas ng kanser bago ang mga pagbabago sa pathological

Ang mga UCOM ay maaaring makita sa pre-cancerous stage bago ang mga pathological na pagbabago.Bilang mga epigenetic biomarker, ang mga abnormalidad ng UCOM ay nangyayari sa isang mas maagang yugto kaysa sa mga phenotypic na abnormalidad at nakikita sa buong tumorigenesis, pag-unlad, at metastasis34, 35.Ang sensitivity ng UCOM sa paglipas ng panahon ay nagpapahusay sa pagganap ng UCOM sa pag-detect ng maagang yugto ng kanser at mga pre-cancerous na lesyon.Ang pagtuklas ng maagang kanser batay sa mga biopsy at cytology ay maaaring maging mahirap para sa kahit na ang mga pinaka may karanasan na mga pathologist.Ang isang biopsy na nakuha sa pamamagitan ng colposcopy ay naiulat na positibo sa 60.6% ng mga sample ng HSIL+.Ang mga karagdagang biopsy ay kinakailangan para sa maraming lesyon upang mapataas ang pagiging sensitibo36.Sa kaibahan, ang UCOM, PCDHGB7, ay may sensitivity na 82% para sa mga sample ng HSIL+, na lumalampas sa sensitivity ng mga biopsy at karamihan sa mga biomarker30.Ang methylation marker, FAM19A4, ay may sensitivity na 69% para sa CIN2+, na katulad ng cytology, ngunit hindi maaaring makilala ang CIN1 mula sa mga normal na sample37.Ang mga UCOM ay ipinakita bilang isang mas sensitibong biomarker ng maagang pagtuklas.Kung ikukumpara sa mga pathologist na nakabatay sa karanasan, ang mga UCOM ay may superyor na sensitivity sa pagtuklas para sa mga maagang yugto ng mga kanser, na nag-aambag naman sa pinahusay na pagbabala ng kanser at kaligtasan ng buhay30.Bukod pa rito, nag-aalok ang mga UCOM ng isang platform ng pagtuklas na naa-access sa mga lugar na walang karanasan sa mga pathologist at lubos na nagpapabuti sa kahusayan sa pagtuklas.Sa pare-parehong pamamaraan ng sampling at pagtuklas, ang pag-detect ng UCOM ay nagbubunga ng matatag at madaling i-interpret na mga resulta na mas angkop sa isang screening protocol na nangangailangan ng mas kaunting propesyonal na tauhan at medikal na mapagkukunan.

Madaling matukoy

Ang mga kasalukuyang pamamaraan para sa pagtuklas ng DNA methylation ay kumplikado at nakakaubos ng oras.Karamihan sa mga pamamaraan ay nangangailangan ng pagbabagong-anyo ng bisulfite, na nagdudulot ng pagkawala sa kalidad ng sample at posibleng magdulot ng hindi matatag at hindi tumpak na mga resulta.Ang mahinang reproducibility na dulot ng paggamot sa bisulfite ay maaaring humantong sa pagkalito para sa mga manggagamot at pasyente at higit pang makagambala sa mga follow-up at/o mga diskarte sa paggamot.Samakatuwid, mas binago namin ang paraan ng pagtuklas ng UCOM upang maiwasan ang problemang paggamot ng bisulfite ng mga sample, mapaunlakan ang mga kinakailangan sa klinikal na aplikasyon, at mapahusay ang pagiging naa-access.Gumawa kami ng isang nobelang pamamaraan gamit ang methylation-sensitive restriction enzymes na sinamahan ng real-time fluorescent quantitative PCR (Me-qPCR) upang mabilang ang methylation status ng UCOMs sa loob ng 3 h gamit ang madaling paghawak ng mga pamamaraan (Larawan 3).Ang Me-qPCR ay maaaring tumanggap ng maraming uri ng sample, tulad ng klinikal na koleksyon ng mga likido sa katawan at mga self-collected na sample ng ihi.Ang mga nakolektang klinikal na sample ay maaaring iproseso, iimbak, at madaling magpatuloy sa pagtuklas gamit ang standardized at automated na pagkuha ng DNA.Ang na-extract na DNA ay maaaring direktang ilapat sa Me-qPCR platform para sa isang one-pot na reaksyon at mga resulta ng quantification ng output.Pagkatapos ng simpleng pagsusuri ng resulta gamit ang mga diagnostic na modelo na nilagyan at napatunayan sa mga partikular na uri ng kanser, ang panghuling pagpapasiya ng mga resulta ng pagtuklas ng UCOM ay binibigyang-kahulugan at ipinakita bilang isang semi-quantitative na halaga.Ang Me-qPCR platform ay higit na gumaganap sa tradisyonal na bisulfite-pyrosequencing sa UCOM detection habang nagse-save ng 3 h ng bisulfite conversion, ayon sa EZ DNA Methylation-Gold kit protocol.Ang makabagong methylation detection platform ay ginagawang mas matatag, mas tumpak, at mas naa-access ang UCOM detection30.

Larawan 3 Proseso ng pagtuklas ng mga UCOM.Kasama sa mga sample na uri ang na-sample na propesyonal na BALF, Pap brush, at/o self-collected urine.Ang proseso ng pagkuha ng DNA ay maaaring i-accommodate sa isang awtomatikong extractor, ang produkto kung saan maaaring direktang makita ng qPCR.

Paglalapat ng mga UCOM

Kanser sa baga

Ang kanser sa baga ay ang pangalawa sa pinakamadalas na masuri at pinakanakamamatay na kanser sa buong mundo, na bumubuo ng 11.4% ng mga bagong kaso at 18.0% ng mga bagong pagkamatay1.Sa lahat ng mga diagnosis, 85% ay non-small cell lung cancer (NSCLC) at 15% ay small cell lung cancer (SCLC), na may mas mataas na antas ng malignancy38.Ang low-dose computed tomography (LDCT) scanning ay ang kasalukuyang inirerekumendang paraan ng screening para sa kanser sa baga at napatunayang nagpapabuti ng maagang pagtuklas at nagpapababa ng mortality6;gayunpaman, dahil sa mababang specificity at mahinang accessibility, ang LDCT ay hindi pa nagsisilbing isang kasiya-siyang paraan ng screening, tulad ng iba pang karaniwang mga marker ng cancer, tulad ng CEA39.Ang mga gastos at potensyal para sa mga napalampas na diagnosis at maling diagnosis ng diskarte sa screening ng LDCT ay humahadlang sa pag-usad ng promosyon ng screening ng kanser sa baga40.Ang HIST1H4F, isang UCOM, ay may napakalaking potensyal bilang isang maagang pagtuklas ng biomarker sa mga sample ng bronchoalveolar fluid (BALF).Ang HIST1H4F ay hypermethylated sa lung adenocarcinoma at lung squamous cell carcinoma, na may detection specificity na 96.7% at sensitivity ng 87.0% (Figure 4A), at isang pambihirang pagganap para sa stage I cancers27.Ang HIST1H4F ay may specificity na 96.5% at sensitivity na 85.4% para sa NSCLC, at 96.5% at 95.7%, ayon sa pagkakabanggit, para sa SCLC27.Bukod pa rito, ang mga sample ng walong iba pang uri ng cancer, kabilang ang pancreatic at colorectal cancers, ay napatunayan na ang HIST1H4F ay hypermethylated sa lahat ng walong uri27.

Cervical cancer

Ang kanser sa cervix ay ang ikaapat na pinakamadalas na masuri na cancer at ang ikaapat na nangungunang sanhi ng pagkamatay ng cancer sa mga kababaihan noong 2020, na nagkakahalaga ng 3.1% ng mga bagong kaso at 3.4% ng mga pagkamatay na nauugnay sa cancer sa buong mundo1.Upang maalis ang cervical cancer sa 2030, gaya ng iminungkahi ng WHO, ang maagang pagtuklas ng cervical cancer ay isang pangangailangan.Kung matukoy sa maagang yugto, ang 5-taong survival rate ay umabot sa 92% na may invasive cervical cancer41.Ang mga alituntunin ng American Cancer Society (ACS) ay nagmumungkahi ng mga pagsusuri sa cervical cytology, mga pangunahing pagsusuri sa HPV, o mga pagsusuri para sa screening42.Ang cervical cytology ay invasive at maaari lamang makita ang 63.5% ng CIN2+ cases37.

Ang PCDHGB7, sa kabaligtaran, ay mas mahusay na gumanap gamit ang Pap smears at vaginal secretions, at mahusay na maiiba ang HSIL sa LSIL sa isang napakaagang yugto.Ang PCDHGB7 lamang ay may sensitivity na 100.0% at isang specificity na 88.7% para sa cervical cancer (Figure 4B), at isang 82.1% sensitivity at 88.7% specificity para sa HSIL+ samples30.Ang PCDHGB7 ay mayroon ding 90.9% sensitivity at 90.4% specificity sa mga sample ng vaginal secretion para sa cervical cancer, na mas madaling kolektahin30.Kapag isinama sa high-risk (hr)HPV test o Thinprep Cytology Test (TCT), ang PCDHGB7 ay may tumaas na sensitivity na 95.7% at specificity na 96.2%, na higit na lumalampas sa hrHPV test (20.3%), TCT (51.2% ), at ang dalawa ay pinagsama (57.8%) para sa cervical cancer30.Ipinakita rin ang PCDHGB7 na hypermethylated sa 17 uri ng cancer mula sa database ng TCGA, na nagpapahiwatig ng pagiging angkop nito sa pamilya ng UCOM30.

Ang Figure 4 na mga UCOM ay napatunayan sa apat na uri ng kanser sa malakihang klinikal na pag-aaral.A. Pagganap ng HIST1H4F, isang UCOM, sa pagtuklas ng kanser sa baga ng 508 sample.B. Pagganap ng PCDHGB7, isang UCOM, sa pagtuklas ng cervical cancer ng 844 na sample.C. Pagganap ng PCDHGB7, isang UCOM, sa endometrial cancer detection ng 577 endometrial Pap at Tao brush sample.D. Pagganap ng SIX6, isang UCOM, sa urothelial cancer detection ng 177 sample.

EC

Ang EC ay isa sa mga pinakakaraniwang cancer sa reproductive system ng babae sa buong mundo, na may tinatayang 4.2 milyong bagong kaso at 1% ng mga pagkamatay na nauugnay sa kanser taun-taon1.Sa matagumpay na pagsusuri sa maagang yugto, ang EC ay nalulunasan at may 5-taong survival rate na 95% para sa stage I na cancer.Ang mga pasyenteng may sintomas, tulad ng abnormal na pagdurugo ng matris, ay tumatanggap ng pana-panahong klinikal na pagsusuri at sumasailalim sa invasive at masakit na mga pamamaraan ng biopsy, sa kabila ng 5%–10% lamang na nagkakaroon ng EC43.Ang transvaginal ultra-tunog, bilang ang karaniwang paraan ng pagtuklas, ay lubos na hindi mapagkakatiwalaan dahil sa kawalan ng kakayahan nitong makilala ang benign mula sa malignant na mga pagbabago sa endometrial at ang mataas na false-positive rate44.

Ang isang parallel na paghahambing ng serum CA-125, isang malawak na ipinatupad na EC biomarker, at PCDHGB7 ay isinagawa.Ang serum CA-125 ay may sensitivity na 24.8%, na nagmumungkahi na ang CA-125 ay isang hindi sapat na marker para sa EC sa kabila ng isang partikular na 92.3%31.Ang pagtuklas ng PCDHGB7 gamit ang mga sample ng Pap brush ay nagbunga ng sensitivity na 80.65% at specificity na 82.81% para sa ECatall stages, habang ang Tao brush ay may sensitivity na 61.29% at specificity na 95.31%31.Ang diagnostic model ng PCDHGB7, batay sa Me-qPCR, ay nagbunga ng sensitivity na 98.61%, isang specificity na 60.5%, at isang pangkalahatang katumpakan na 85.5%, gamit ang mga sample ng Pap at Tao brush (Figure 4C)31.

Urothelial cancer

Ang urothelial cancer, na binubuo ng bladder, renal pelvis, at ureter cancers, ay ang ikapitong pinaka-madalas na ma-diagnose na cancer noong 2020 sa buong mundo, na nagdulot ng 5.2% ng mga bagong kaso at 3.9% ng pagkamatay1.Ang mga urothelial cancer, na higit sa 50% nito ay kanser sa pantog, ay ang ikaapat na pinakamadalas na na-diagnose na cancer sa United States noong 2022, na nagkakahalaga ng 11.6% ng mga bagong na-diagnose na kaso3.Humigit-kumulang 75% ng mga kanser sa pantog ay inuri bilang non-muscle invasive na kanser sa pantog na limitado sa mucosa o submucosa45.Ang cystoscopy biopsy ay ang gold standard para sa pag-diagnose ng urothelial cancer na ipinatupad ng fluorescence in situ hybridization (FISH) at cytology test.Ang FISH at cytology ay may mahinang diagnostic performance, at ang cystoscopy ay nakakaabala at may pinagbabatayan na panganib ng nawawalang microlesions, misinterpreting lesyon, at posibleng magdulot ng pagkalat o pagbabalik ng cancer46.Ang dating napatunayan na UCOM, PCDHGB7, ay ipinakita rin na hypermethylated sa urothelial cancer, na may isang lugar sa ilalim ng curve na 0.86, na nagmumungkahi ng potensyal na kakayahan sa pag-diagnose30.Upang higit pang mapatunayan ang higit pang mga UCOM at mas mahusay na mapaunlakan ang higit pang mga uri ng sample, ang SIX6, isang nobelang UCOM, ay napagmasdan at nagpakita ng mahusay na potensyal na diagnostic sa maagang pagtuklas ng urothelial cancer gamit ang mga sample ng ihi sa Me-qPCR platform.SIX6 detection gamit ang mga sample ng ihi ay nagpakita ng competitive sensitivity na 86.7% at isang specificity na 90.8% (Figure 4D), habang hindi invasive at madaling makuha32.Ang potensyal ng SIX6 sa pagsubaybay sa metastasis at pagsusuri sa pagiging epektibo ng paggamot ay kasalukuyang nasa ilalim ng pagsisiyasat.

Ang hinaharap at mga hamon

Ang mga UCOM ay may malakas na pagganap sa diagnostic na potensyal ng maramihang mga kanser, ngunit marami pang dapat gawin.Pinapalawak namin ang listahan ng mga UCOM at aktibong pinapatunayan ang mga UCOM sa mas maraming uri ng cancer, kabilang ang mga tradisyonal na mahirap matukoy.Ang mga resulta ng pagpapatunay mula sa mga database ng TCGA ay lalong nagpatibay sa aplikasyon ng mga UCOM sa mas maraming uri ng kanser at mas maraming sitwasyon.Sa isang paunang pagsisiyasat, ang mga UCOM ay ipinakita na may matatag na potensyal na diagnostic para sa cholangiocarcinomas at pancreatic adenocarcinomas, na halos imposibleng masuri sa maagang yugto na may kasalukuyang mga pamamaraan ng screening32,47.Ang kakayahang tuklasin ang mga bihirang kanser na may mga UCOM ay maaaring gamitin sa circulating tumor DNA (ctDNA) ng isang pinahusay na liquid biopsy platform48.Ang isang pag-aaral na kinasasangkutan ng isang plasma DNA-based pan-cancer detection panel ay nagbunga ng sensitivity ng 57.9%49.Sa kabila ng mataas na pagtitiyak, ipinapakita ng pangkalahatang pagganap na mayroon pa ring puwang para sa pagpapabuti.

Sinuportahan din ng mga natatanging katangian ng mga UCOM ang pagsisiyasat ng potensyal ng UCOM sa pagsusuri ng pagiging epektibo ng paggamot at pagsubaybay sa pag-ulit.Ayon sa Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST), ang medikal na imaging ay ang inirerekomendang pamamaraan para sa pag-uulit na pagsubaybay at pagsusuri sa pagiging epektibo ng paggamot, habang ang mga marker ng tumor ay ginagamit lamang para sa pagtatasa50.Sa katotohanan, gayunpaman, ang mga diskarte sa imaging ay lubhang apektado ng dalas at tiyempo, at samakatuwid ay inilalantad ang mga pasyente sa mas mataas na panganib at gastos51,52.SIX6 ay napatunayan upang magsilbing predictor para sa metastasis ng kanser sa suso32.Ang pagsubaybay sa ctDNA na batay sa likidong biopsy ay nagbibigay-daan sa real-time na pagsubaybay sa kaunting natitirang mga buwan ng sakit bago ang pagtuklas ng radiologic, perpektong naantala at pinipigilan ang pag-unlad ng kanser na nauugnay sa pag-uulit53.Iminumungkahi ng mga paunang resulta na ang mga UCOM ay nagpapakita ng antas ng cancerous na hypermethylation sa real time kaagad pagkatapos ng operasyon at paggamot32.Ang mataas na sensitivity na ipinakita ng mga UCOM at ang applicability sa maramihang hindi mapanghimasok na mga uri ng sample ay nagbibigay-daan sa mga UCOM na magsilbi bilang isang tumpak na recurrence monitoring biomarker habang pinapanatili ang mataas na pagsunod ng pasyente.

Kasabay nito, ang pampublikong accessibility sa pagsubok ay isa pang pangunahing isyu na nangangailangan ng karagdagang pagsisikap.Habang ang mga pakikipagtulungan sa pagtuklas ng UCOM ay pinagtibay sa mas maraming ospital sa pag-asang mapakinabangan ang mas maraming pasyente, ang mga pro bono na pagtuklas at pagsusuri ay aktibong isinagawa sa kanayunan ng China.Nangangailangan ang mga UCOM ng pinahusay na accessibility upang maging kwalipikado bilang isang magagamit na tool sa screening, lalo na para sa mga atrasadong lugar.

Habang ang UCOM application ay nagreresulta sa maagang pagtuklas, maraming hindi alam tungkol sa UCOM ang umiiral.Sa aktibong paggalugad, ang karagdagang pananaliksik ay ginagarantiyahan tungkol sa kung bakit ang mga UCOM ay pangkalahatang naroroon sa mga kanser.Ang pinagbabatayan na mekanismo ng regulasyon ng epigenetic na pinagbabatayan ng mga UCOM ay karapat-dapat sa karagdagang pagsisiyasat, na maaaring bigyang-katwiran ang isang bagong direksyon para sa mga panterapeutika ng kanser.Pagbabalik sa interplay sa pagitan ng homogeneity at heterogeneity ng tumor, interesado kami kung bakit ang mga UCOM ay maaaring maging eksepsiyon sa karamihan ng mga biomarker ng cancer na mahigpit na naka-link sa mga partikular na uri ng cancer.Ang papel na ginagampanan ng UCOM-identified DNA methylation aber-rations sa tumorigenesis, tumor progression, at metastasis ay hindi pa natukoy sa proseso ng pagkawala at pagbawi ng cell identity at nangangailangan ng masusing inspeksyon.Ang isa pang pangunahing interes ay nakasalalay sa saklaw ng pagsasama ng homogeneity na katangian ng mga UCOM na may mga tissue-natatanging marker sa pag-asa na malapitan ang tumpak na pagtuklas ng mga bakas ng kanser at pagkilala sa mga pinagmulan ng tumor tissue sa isang reverse na paraan.Ang mga UCOM ay maaaring maging mainam na tool para maiwasan ang cancer, tuklasin ang cancer, at potensyal na ipagtanggol at alisin ang cancer.

Magbigay ng suporta

Ang gawaing ito ay sinusuportahan ng National Key R&D Program ng China (Grant No. 2022BEG01003), ng National Natural Science Foundation of China (Grant Nos. 32270645 at 32000505), isang Grant mula sa Heilongjiang Provincial Health Commission (Grant No. 2020-111) , at isang Grant mula sa Heze Science and Technology Institute (Grant No. 2021KJPT07).

Pahayag ng salungatan ng interes

Si Wei Li ay ang Direktor ng R&D para sa Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd. Si Wenqiang Yu ay naglilingkod sa Scientific Advisory Board ng Epiprobe.Inaprubahan nina W. Yu at Epiprobe ang mga nakabinbing patent na nauugnay sa gawaing ito.Ang lahat ng iba pang mga may-akda ay nagpahayag ng walang nakikipagkumpitensyang interes.

Mga kontribusyon ng may-akda

Nag-isip at nagdisenyo ng proyekto: Chengchen Qian at Wenqiang Yu.

Sumulat ng papel: Chengchen Qian.

Ginawa ang mga guhit: Chengchen Qian.

Sinuri at na-edit ang manuskrito: Xiaolong Zou, Wei Li, Yinshan Li at Wenqiang Yu.

Mga sanggunian

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Global Cancer Statistics 2020: Mga pagtatantya ng GLOBOCAN ng

insidente at mortalidad sa buong mundo para sa 36 na kanser sa 185 na bansa.CA Cancer J Clin.2021;71: 209-49.

2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, ​​He S, et al.Mga istatistika ng cancer sa China at United States, 2022: mga profile, trend, at determinant.Chin MedJ (Engl).2022;135: 584-90.

3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA.Mga istatistika ng kanser, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73: 17-48.

4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, et al.Maagang pagtuklas ng kanser.Agham.2022;375: eaay9040.

5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.Mga estratehiya para sa

screening ng colorectal cancer.Gastroenterology.2020;158: 418-32.

6. Tanoue LT, Tanner NT, Gould MK, Silvestri GA.Pagsusuri ng kanser sa baga.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.

7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, et al.Ang pananaw ng IARC sa screening ng cervical cancer.N EnglJ Med.2021;385: 1908-18.

8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.Ang mga hamon ng colposcopy para sa cervical cancer screening sa mga LMIC at mga solusyon sa pamamagitan ng artificial intelligence.BMC Med.2020;18:169.

9. Johnson P, Zhou Q, Dao DY, Lo YMD.Ang mga nagpapalipat-lipat na biomarker sa diagnosis at pamamahala ng hepatocellular carcinoma.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022;19: 670-81.

10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. Serum PSA-based na maagang pagtuklas ng prostate cancer sa Europe at sa buong mundo: nakaraan, kasalukuyan at hinaharap.Nat Rev Urol.2022;19:

562-72.

11. HolyoakeA, O'Sullivan P, Pollock R, Best T, Watanabe J, KajitaY,

et al.Pagbuo ng multiplex RNA urine test para sa pagtuklas at pagsasapin ng transitional cell carcinoma ng pantog.Clin Cancer Res.2008;14:742-9.

12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hypomethylation ay nakikilala ang mga gene ng ilang mga kanser ng tao mula sa kanilang mga normal na katapat.Kalikasan.1983;301: 89-92.

13. Ng JM, Yu J. Promoter hypermethylation ng tumor suppressor genes bilang potensyal na biomarker sa colorectal cancer.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.

14. Esteller M. Cancer epigenomics: DNA methylomes at histone-modification na mga mapa.Nat Rev Genet.2007;8: 286-98.

15. Nishiyama A, Nakanishi M. Pag-navigate sa landscape ng DNA methylation ng cancer.Mga Trend Genet.2021;37: 1012-27.

16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, et al.Epigenomic analysis ng multilineage differentiation ng human embryonic stem cell.Cell.2013;153: 1134-48.

17. Li Y, Zheng H, Wang Q, Zhou C, WeiL, Liu X, et al.Ang mga pagsusuri sa buong genome ay nagpapakita ng papel ng Polycomb sa pagtataguyod ng hypomethylation ng mga lambak ng DNA methylation.Genome Biol.2018;19:18.

18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,

et al.Pagsusuri ng DNA methylation sa cancer: muling binisita ang lokasyon.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 459-66.

19. KleinEA, Richards D, Cohn A, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D, et al.Klinikal na pagpapatunay ng isang naka-target na methylation-based multi-cancer early detection test gamit ang isang independent validation set.Ann Oncol.2021;32: 1167-77.

20. Hanahan D, Weinberg RA.Ang mga palatandaan ng kanser.Cell.2000;100: 57-70.

21. Hanahan D. Mga tanda ng kanser: bagong sukat.Cancer Discov.2022;12:31-46.

22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Precision oncology: sino, paano, ano, kailan, at kailan hindi?Am Soc Clin Oncol Educ Book.2017: 160-9.

23. Liu H, Meng X, Wang J. Realtime quantitative methylation

pagtuklas ng PAX1 gene sa screening ng cervical cancer.IntJ Gynecol Cancer.2020;30: 1488-92.

24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.Multitargetstool DNA testing para sa colorectal-cancer screening.N EnglJ Med.2014;370: 1287-97.

25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, et al.Gabay sa pagpoposisyon

Tinutukoy ng sequencing ang mga aberrant na pattern ng methylation ng DNA na nagbabago sa pagkakakilanlan ng cell at mga network ng pagsubaybay sa tumor-immune.Genome

Res.2019;29: 270-80.

26. Gao Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY, et al.Hindi nakakagambalang multi-cancer detection sa pamamagitan ng circulating cell-free DNA methylation sequencing (THUNDER): development at independent validation studies.Ann Oncol.2023;34: 486-95.

27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Kanta Y, Zhang B, et al.Ang mga gene na nauugnay sa histone ay hypermethylated sa kanser sa baga at hypermethylated

Ang HIST1H4F ay maaaring magsilbi bilang pan-cancer biomarker.Cancer Res.2019;79: 6101-12.

28. HeijnsdijkEA, Wever EM, AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, et al.Mga epekto sa kalidad ng buhay ng screening ng antigen na partikular sa prostate.N EnglJ Med.2012;367: 595-605.

29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Klinikal na pagiging epektibo ng mga pagsusuri sa biomarker sa screening ng kanser na inaalok bilang self-pay na serbisyong pangkalusugan: isang sistematikong pagsusuri.Eur J Pampublikong Kalusugan.2016;26: 498-505.

30. Dong S, Lu Q,Xu P, Chen L, Duan X, Mao Z, et al.

Hypermethylated PCDHGB7 bilang isang universal cancer only marker at ang aplikasyon nito sa maagang screening ng cervical cancer.Clin Transl Med.2021;11: e457.

31. Yuan J, Mao Z, Lu Q,Xu P, Wang C, Xu X, et al.Hypermethylated PCDHGB7 bilang isang biomarker para sa maagang pagtuklas ng endometrial cancer sa mga sample ng endometrial brush at cervical scrapings.Front Mol Biosci.2022;8: 774215.

32. Dong S, Yang Z,Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, et al.Sabay-sabay

eksklusibong epigenetic modification sa SIX6 na may hypermethylation para sa precancerous stage at metastasis emergence tracing.Signal Transduct Target Doon.2022;7:208.

33. Huang L, Guo Z,Wang F, Fu L. KRAS mutation: mula sa hindi nasusukat hanggang sa druggable sa cancer.Signal Transduct Target Doon.2021;6: 386.

34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE, et al.Ang aberrant methylation ng p16(INK4a) ay isang maagang kaganapan sa kanser sa baga at isang potensyal na biomarker para sa maagang pagsusuri.Proc Natl Acad Sci U SA.1998;95: 11891-6.

35. Robertson KD.DNA methylation at sakit ng tao.Nat Rev Genet.2005;6: 597-610.

36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,

Mathews C, et al.Maramihang mga biopsy at pagtuklas ng mga pasimula ng cervical cancer sa colposcopy.J Clin Oncol.2015;33: 83-9.

37. De Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders

PJ, Steenbergen RD, et al.Pagsusuri ng methylation ng FAM19A4

gene sa cervical scrapes ay lubos na mahusay sa pag-detect ng cervical

mga carcinoma at advanced na CIN2/3 lesyon.Kanser Prev Res (Phila).2014;7: 1251-7.

38. Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Kanser sa baga.Lancet.2021;398: 535-54.

39. Grunnet M, Sorensen JB.Carcinoembryonic antigen (CEA) bilang tumor marker sa kanser sa baga.Kanser sa baga.2012;76: 138-43.

40. Wood DE, KazerooniEA, Baum SL, EapenGA, EttingerDS, Hou L, et al.Pagsusuri ng Kanser sa Baga, Bersyon 3.2018, Mga Alituntunin sa Klinikal na Practice ng NCCN sa Oncology.J Natl Compr Canc Netw.2018;16: 412-41.

41. American Cancer Society.Mga katotohanan at numero ng cancer.Atlanta, GA, USA: American Cancer Society;2023 [na-update 2023 Marso 1;binanggit noong 2023 Agosto 22].

42. FonthamETH, Wolf AMD, Church TR, EtzioniR, Flowers CR,

Herzig A, et al.Pag-screen ng cervical cancer para sa mga indibidwal na nasa average na panganib: 2020 guideline update mula sa American Cancer Society.CA Cancer J Clin.2020;70: 321-46.

43. Clarke MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Association of endometrial cancer risk with postmenopausal bleeding in women: a systematic review and meta-analysis.JAMA Intern Med.2018;178: 1210-22.

44. Jacobs I, Gentry-MaharajA, Burnell M, ManchandaR, Singh N,

Sharma A, et al.Sensitivity ng transvaginal ultrasound screening

para sa endometrial cancer sa postmenopausal na kababaihan: isang case-control study sa loob ng UKCTOCS cohort.Lancet Oncol.2011;12:38-48.

45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostafidAH,

PalouJ, et al.European Association of Urology Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (TaT1 at Carcinoma In Situ) -

2019 Update.Eur Urol.2019;76: 639-57.

46. ​​Aragon-Ching JB.Mga hamon at pagsulong sa diagnosis, biology, at paggamot ng urothelial upper tract at bladder carcinomas.Urol Oncol.2017;35: 462-4.

47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.

Cholangiocarcinoma - umuusbong na mga konsepto at mga diskarte sa therapeutic.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 95-111.

48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Liquid biopsy sa hepatocellular

carcinoma: nagpapalipat-lipat na mga selula ng tumor at nagpapalipat-lipat na DNA ng tumor.Kanser sa Mol.2019;18: 114.

49. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, Li L, Gong Y, Zhang K, et al.Pan-cancer

circulating tumor DNA detection sa mahigit 10,000 Chinese na pasyente.Nat Commun.2021;12:11.

50. Eisenhauer EA, Therasse P, BogaertsJ, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al.Bagong pamantayan sa pagsusuri ng tugon sa mga solidong tumor: binagong alituntunin ng RECIST (bersyon 1.1).Eur J Cancer.2009;45: 228-47.

51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST - pag-aaral mula sa nakaraan upang bumuo ng hinaharap.Nat Rev Clin Oncol.

2017;14: 187-92.

52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, et al.iRECIST: mga patnubay para sa pamantayan ng pagtugon para sa paggamit sa mga pagsubok

pagsubok ng immunotherapeutics.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.

53. PantelK, Alix-Panabières C. Liquid biopsy at minimal na natitirang sakit - pinakabagong mga pagsulong at implikasyon para sa lunas.Nat Rev Clin Oncol.2019;16: 409-24.

Sipiin ang artikulong ito bilang: Qian C, Zou X, Li W, Li Y, Yu W. Ang outpost laban sa kanser: mga pananda lamang ng unibersal na kanser.Cancer Biol Med.2023;20: 806-815.

doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313